Questo articolo è stato pubblicato su AboutPharma Online il 27 luglio 2017 ed è stato scritto con il contributo tecnico di Silvano Coletti e Marica Gemei, Chelonia SA.
L’incertezza nello sviluppo clinico dei medicinali è la causa principale dell’aumento dei costi economici nel campo dello sviluppo di nuovi farmaci, e dipende anche in parte dalla insufficiente efficacia e sicurezza dei farmaci in fase di sviluppo, che talvolta non riescono a superare il rigido processo di autorizzazione all’immissione in commercio.
La ricerca e lo sviluppo dei farmaci è un processo lungo, complesso, costoso e ad alto rischio. Per questo motivo la Computer-Aided Drug Discovery (Cadd), e cioè il ricorso a metodi computazionali per l’identificazione e la progettazione delle molecole, è sempre più utilizzato nell’industria farmaceutica.
L’utilizzo degli strumenti di calcolo computazionale nelle fasi di ricerca e scoperta dei composti capostipite (hits) e di ottimizzazione dei composti guida (leads) durante lo sviluppo di un farmaco è fondamentale per rendere queste fasi efficienti soprattutto dal punto di vista del rapporto tra costi e benefici. In media, per introdurre sul mercato un nuovo farmaco ci vogliono circa 10-15 anni e tra i 500-800 milioni di dollari; gran parte di questo tempo e di questi soldi sono impiegati per la sintesi e la verifica di sostanze analoghe al composto guida con proprietà ottimizzate al fine di rispondere alle caratteristiche di efficacia e sicurezza necessarie al superamento dei trial clinici.
La tecnologia Cadd consente di ottimizzazione sia la fase di passaggio dal composto capostipite ai composti guida (cosiddetti hit to lead), sia la fase di ottimizzazione dei composti guida (cosiddetti lead optimization) così da potere ampliare la gamma di composti chimici che possono essere esaminati in modo “virtuale” e al contempo ridurre il tempo necessario a testare un gran numero di molecole ed il numero di composti ottimizzati che devono essere sintetizzati e testati in vitro.
La tecnologia Cadd consente non solo di progettare i prodotti, ma anche di documentarne il processo di progettazione. Nelle fasi iniziali di sviluppo di un farmaco, il Cadd permette di prevedere l’interazione dei farmaci con i loro target e di conseguenza l’attività delle molecole stesse, attraverso approcci ligand-based (basati sulla similarità dei ligandi) o structure-based (basati sulla struttura dei target). Attraverso specifici algoritmi e sulla base delle informazioni relative alla performance di molecole o target simili, è possibile prevedere e simulare con rapidità il comportamento di milioni di composti. La produzione di big data, attraverso gli approcci di Cadd, permette inoltre di attingere da reti complesse d’informazioni, utili per prevedere e capire, prima della sperimentazione preclinica e clinica, la poli-farmacologia di un farmaco (un farmaco – più target) e i possibili effetti collaterali.
La capacità predittiva del Cadd può pertanto aiutare i programmi di ricerca farmacologica a selezionare le molecole più promettenti e a fornirne una caratterizzazione chimica, fisica, e farmacologica più completa.
Nel prossimo futuro, l’utilizzo della tecnologia Cadd potrebbe diventare ancora più diffusa ed efficace grazie al crescente ruolo della tecnologia d’accelerazione computazionale basata su Fpga (field-programmable gate array), che al momento sono utilizzate per accelerare in maniera significativa la soluzione di una molteplicità di problemi di calcolo, inclusi quelli collegati alla progettazione informatica dei prodotti.
Nonostante gli enormi progressi nei processi di ricerca scientifica e nelle tecnologie, che hanno migliorato la produttività e ridotto i costi, i risultati sono ancora lontani dall’ideale. Un recente e nuovo metodo utilizzato dalle industrie farmaceutiche per introdurre rapidamente sul mercato prodotti efficaci e sicuri è il riposizionamento di farmaci già esistenti. Questo approccio prevede che sul farmaco vengano effettuati diversi test preclinici e clinici per verificare il suo potenziale utilizzo in relazione a malattie diverse o target differenti rispetto alle indicazioni per cui era stato originariamente autorizzato e immesso sul mercato.
In questo quadro, le potenzialità del Cadd possono essere estremamente utili per evitare il controllo casuale di miliardi di molecole su centinaia di target, permettendo di effettuare questa verifica in modo virtuale e perlopiù automatizzato, così da identificare velocemente le molecole che presentano interazioni promettenti con i target considerati, e che possono quindi passare alla fase di studio e ricerca reale, in laboratorio.
Sebbene sicuramente utile dal punto di vista tecnico e economico, la tecnologia Cadd comporta alcune problematiche giuridiche che dovrebbero essere prese in considerazione dalle industrie farmaceutiche che ne fanno uso.
Un primo problema riguarda la titolarità dei diritti di proprietà intellettuale sulle molecole sviluppate attraverso le piattaforma Cadd, perché, insieme alla licenza di utilizzo della piattaforma, il provider del software è può anche concedere in licenza l’utilizzo di banche dati e librerie relative a molecole o parti di esse, inclusi i dati relativi al caratteristiche e prestazioni chimiche, che l’utente può usare e nel contesto della ricerca biotecnologica, per sviluppare molecole più grandi come le proteine. Questo tema dovrebbe essere disciplinato nell’accordo tra l’industria farmaceutica e il provider relativo all’utilizzo della piattaforma Cadd, assicurandosi che il provider della piattaforma non possa vantare alcun diritto sui prodotti sviluppati dall’utente.
Un altro aspetto giuridico interessante e problematico riguarda il valore e il ruolo dei risultati del Cadd nell’ambito del procedimento per ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio dei prodotti medicinali. Poiché la tecnologia Cadd costituisce un metodo di ricerca farmacologica relativamente nuovo, esso non è ancora disciplinato e neppure considerato a livello regolamentare. Tuttavia, è possibile immaginare uno scenario l’ottenimento dell’autorizzazione ad effettuare una sperimentazione clinica possa essere più semplice e veloce nel caso la relativa domanda sia supportata anche da dati di Cadd. Questo perché almeno alcune caratteristiche del farmaco oggetto di sperimentazione potrebbero essere analizzate e verificate prima degli studi preclinici e clinici e, pertanto, nel file della domanda di autorizzazione alla sperimentazione potrebbero essere inclusi molti più dati inerenti al farmaco candidato, rispetto a quelli che sono attualmente presenti.
