Le nuove linee guida Aifa sulle sperimentazioni cliniche tra semplificazione e decentralizzazione

Come anticipato in un articolo precedente, ci occuperemo ora delle linee guida approvate da Aifa lo stesso giorno di quelle sugli studi osservazionali e anch’esse pubblicate sulla Gazzetta Ufficiale del 20 agosto 2024, aventi ad oggetto la semplificazione e la decentralizzazione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali. Il documento nasce in esito ai lavori del Tavolo tecnico istituito dal Ministero della Salute con decreto 11 gennaio 2024 in materia di ricerca clinica sui medicinali, poi esteso anche ai dispositivi medici, che coinvolge esperti del mondo della ricerca, membri degli organi regolatori e rappresentanti delle aziende del settore. Tra i suoi obiettivi, formulare proposte di revisione della normativa esistente, individuando azioni concrete per migliorare la conduzione delle attività sperimentali anche con riferimento a tutti i soggetti che a vario titolo supportano le istituzioni. I temi toccati dalle nuove linee guida sono:

• l’utilizzo di fornitori di servizi terzi nello svolgimento di attività correlate agli studi clinici
• il rimborso spese e l’indennità di mancato guadagno in favore dei partecipanti
• la consegna del medicinale sperimentale al domicilio dei partecipanti
• l’attribuzione dei costi relativi ai medicinali sperimentali e ausiliari

Ambito di applicazione e coordinamento tra norme

L’ambito di applicazione delle nuove linee guida è circoscritto alle sole sperimentazioni cliniche dei medicinali. Tuttavia, ci aspettiamo che troveranno applicazione in via analogica anche ad altre tipologie di studi, per quegli aspetti non specificamente regolamentati dal legislatore. Ci riferiamo, ad esempio, agli studi osservazionali, come peraltro specificato dalle nuove linee guida di agosto in materia, oppure di indagini cliniche su dispositivi medici. Tali linee guida toccano diversi punti disciplinati dall’ormai datato (seppur mai esplicitamente abrogato) decreto ministeriale 21 dicembre 2007 sulle procedure amministrative relative alle sperimentazioni cliniche. Seppure molte delle sue previsioni si ritengono pacificamente superate per incompatibilità con le previsioni del Regolamento europeo 2014/536 sulle sperimentazioni cliniche, il fatto che argomenti come il rimborso spese in favore dei partecipanti e l’attribuzione dei costi relativi ai medicinali siano stati nuovamente affrontati in questa sede contribuisce a portare certezza nella disciplina.

La decentralizzazione delle sperimentazioni

Un altro degli argomenti affrontati da queste linee guida è la decentralizzazione delle sperimentazioni cliniche, fino ad oggi unicamente oggetto di documenti emanati a livello europeo, con l’eccezione di alcune indicazioni fornite da Aifa per gestire le sperimentazioni cliniche durante l’emergenza Covid. Al riguardo, il preambolo del documento richiama e conferma espressamente la “piena applicabilità” delle raccomandazioni sviluppate da organismi e gruppi di lavoro all’interno dell’Unione europea. Tra le iniziative di maggiore interesse va citata l’iniziativa Act Eu (Accelerating clinical trials in the Eu) e le sue azioni prioritarie (anche) sul tema degli studi clinici decentralizzati, riepilogate nel “Recommendation paper on decentralised elements in clinical trials” adottato nel dicembre 2022 e del quale abbiamo parlato in un nostro precedente articolo della rubrica. Le presenti linee guida Aifa intendono fornire chiarimenti e integrazioni su aspetti organizzativi specifici per il contesto nazionale, così che possano essere correttamente applicate a livello nazionale “disposizioni contenute o non espressamente proibite nelle norme e linee guida europee”.

Il ricorso a provider esterni

Ad esempio, le linee guida Aifa dedicano ampio spazio all’utilizzo di fornitori di servizi terzi nello svolgimento di attività connesse alla sperimentazione – dalla consegna del medicinale sperimentale allo svolgimento di procedure presso il domicilio del partecipante, anche mediante l’ausilio di strumentazione digitale (ad esempio, un sistema hardware/software per la raccolta di dati a distanza) nei casi in cui il sito sperimentale non possa farvi fronte. È infatti “raccomandato” che, a livello generale e in via prioritaria, il sito coinvolto faccia fronte alle esigenze della procedura attraverso le proprie risorse e capacità. Qualora non possibile, il sito stesso potrà avvalersi dell’ausilio di fornitori di servizi terzi, che potranno anche essere messi a disposizione dal promotore: sembra pertanto che il provider possa essere contrattualizzato sia dal centro di ricerca sia dal promotore. È altresì specificato che i siti sperimentali possano attivare contratti di affidamento di alcune parti della sperimentazione a fornitori di servizi, in base ai medesimi criteri previsti per il promotore.

La responsabilità del promotore

In ogni caso, in base alle ICH-GCP, è responsabilità del promotore decidere il disegno dello studio e la relativa organizzazione pratica incluso il coinvolgimento preventivo o su richiesta dei siti sperimentali di terze parti (fornitori di servizi) che possano supportare il lavoro dei centri stessi. Ciò è possibile purché siano rispettate alcune condizioni basilari. Tra queste:

• i ruoli e le responsabilità del promotore e del sito sperimentale devono essere distinti e chiaramente delineati riguardo alla gestione del fornitore terzo coinvolto e agli specifici compiti ad esso richiesti e in relazione alle modalità di trattamento dei dati personali dei pazienti, evitando situazioni di conflitto d’interessi;
• gli specifici compiti affidati al fornitore terzo e le relative responsabilità devono risultare da un contratto scritto tra il promotore e il fornitore di servizi e il coinvolgimento del fornitore di servizi deve risultare altresì dal contratto di sperimentazione tra promotore e sito sperimentale con la descrizione dei poteri e dei compiti del provider, incluso in relazione alla protezione dei dati;
• il fornitore deve essere formato adeguatamente sul protocollo di studio e sulle mansioni da svolgere nel contesto delle attività di ricerca;
• lo sperimentatore principale deve mantenere in ogni caso la responsabilità ultima di tutte le decisioni di carattere medico e dunque supervisionare sull’operato del fornitore e ricevere dallo stesso ogni informazione che possa essergli utile.

La consegna dei medicinali al domicilio

Inoltre, per la prima volta dopo la pandemia, viene esplicitata la possibilità di ricorrere alla consegna del medicinale sperimentale direttamente al domicilio del partecipante, che prima si riteneva non ammessa in quando non prevista dal Decreto ministeriale del 21 dicembre 2007. Sebbene “di norma” i medicinali e dispositivi utilizzati siano inviati alla farmacia ospedaliera dal promotore, per la loro successiva consegna allo sperimentatore, le linee guida aprono alla possibilità di consegna al domicilio anche per tramite di un fornitore terzo, purché ciò risulti “giustificato sulla base di uno specifico risk assesment” (es. il disegno dello studio, condizioni del partecipante, necessità di decentralizzazione, etc.) oltre che, naturalmente, realizzabile a seconda del medicinale coinvolto e dalle sue modalità di trasporto, conservazione e somministrazione.

I requisiti richiesti all’affidatario

Su questo tema, le già richiamate raccomandazioni sui decentralized trials sviluppate nell’ambito di Act Eu raccomandano, ove possibile, che il soggetto affidatario delle attività di consegna sia un soggetto autorizzato alla distribuzione o dispensazione di medicinali e che il medicinale venga consegnato al partecipante alla sperimentazione (o al rappresentante autorizzato) o all’operatore sanitario eventualmente presente al domicilio.

Riguardo invece la conservazione e la somministrazione del medicinale presso il domicilio, le linee guida non forniscono particolari dettagli. Si ricorda che, sempre sulla base alle indicazioni fornite a livello europeo dal network HTA, oltre a fornire al paziente istruzioni chiare e specifiche sull’assunzione del medicinale (in particolare nel caso di medicinali autosomministrati), è raccomandabile che lo sperimentatore verifichi, a intervalli regolari, che il medicinale sia assunto in modo appropriato e secondo le relative indicazioni.

Trattamento dei dati personali

Le linee guida dedicano particolare attenzione al tema del trattamento di dati personali effettuato dal provider. Il suo ruolo è individuato in quello di responsabile del trattamento, incaricato e nominato dal promotore e/o dalla struttura sanitaria per le specifiche attività a supporto della sperimentazione. Anche i ruoli e le responsabilità delle parti rispetto al trattamento dei dati dovranno risultare dall’accordo scritto concluso fra le parti. È inoltre previsto che il fornitore sia debitamente formato da parte del titolare del dato e riceva istruzioni adeguate ai fini del trattamento, anche alla luce del protocollo sperimentale. Il fornitore, dal lato suo, deve fornire garanzie sufficienti e mettere in atto misure tecniche e organizzative adeguate ai fini della compliance del trattamento con il Gdpr e relative norme di implementazione. Nulla si dice invece – nelle linee guida – in relazione alla possibilità della raccolta del consenso informato a distanza, che le raccomandazioni europee del 2022 ammettono precisandone modalità e garanzie (pur esprimendosi in via generale a favore di un primo colloquio di persona). A livello nazionale le linee di indirizzo del Centro nazionale di Coordinamento dei Comitati etici circoscrivono la raccolta del consenso a distanza a particolari situazioni valutate caso per caso, senza fornire indicazioni ulteriori o criteri di riferimento. Sul punto, dunque, neppure queste linee guida sono di aiuto.

Il rimborso ai partecipanti

Ultimo argomento che merita di essere toccato è quello relativo alla disciplina del rimborso/indennità per i partecipanti alla sperimentazione. Questo punto è stato a lungo disciplinato in modo restrittivo dal decreto ministeriale del 21 dicembre 2007, che limitava le possibilità di rimborso ai soli pazienti affetti da patologie particolari o rare (curati in centri altamente specializzati) e l’indennità per mancato guadagno ai soli volontari sani. Tale limitazione è stata superata dal CTR e si è riflessa, a livello nazionale, in un aggiornamento del modulo di consenso per la partecipazione alle sperimentazioni disponibile sulla pagina del Centro nazionale di Coordinamento dei Comitati etici, nonché nelle linee di indirizzo per la raccolta del consenso informato. Le nuove linee guida di agosto chiariscono ora ulteriormente che è consentito prevedere una indennità per mancato guadagno esclusivamente nel caso di volontari sani e nei casi previsti dal Regolamento 536/2014 (rappresentanti di soggetti incapaci o minori e donne in gravidanza o allattamento). Tutto ciò che attiene a indennità e rimborsi (modalità di erogazione e relativa documentazione) deve essere descritto nel contratto di sperimentazione e nella informativa al partecipante e sottoposto alla valutazione del Comitato etico nell’ambito della documentazione relativa alla Parte II del dossier di sperimentazione.