Bozza di linee guida Ema sulla trasparenza nei trial clinici: come proteggere le informazioni commercialmente riservate?

Il 7 aprile 2022 EMA ha pubblicato la bozza di linee guida sulla trasparenza delle informazioni caricate sul Clinical Trial Information System (“CTIS”) allo specifico fine di dare indicazioni operative sulla gestione delle informazioni commercialmente riservate (“CCI”) e dei dati personali (Guidance document on how to approach the protection of personal data and commercially confidential information in documents uploaded and published in the Clinical Trial Information System – “Guidance”).

Questo documento, seppure ancora in bozza, appare di grande rilevanza per gli sponsor, in quanto può fornire loro importanti indicazioni per la preparazione dei documenti da caricare nel CTIS, soprattutto alla luce del potenziale elevato impatto delle norme sulla trasparenza nelle sperimentazioni cliniche sulla tutela delle CCI.

Il Portale e il Database ai sensi del Regolamento sulle sperimentazioni cliniche

Come noto, l’EMA ha istituito, ai sensi del Regolamento sulle sperimentazioni cliniche (“CTR”), un portale europeo (il CTIS) come unico punto di ingresso per la trasmissione dei dati e documenti relativi alle sperimentazioni cliniche e un Database contenente i dati e i documenti presentati tramite il CTIS. Il Database dovrebbe quindi raccogliere tutte le informazioni pertinenti (dalla domanda di autorizzazione ai risultati) a ciascuna sperimentazione clinica, garantendo così la trasparenza di tali informazioni a livello europeo.

L’articolo 81, paragrafo 4, del CTR stabilisce infatti che il Database è accessibile al pubblico a meno che, per tutti o parti dei dati e delle informazioni ivi contenute, la riservatezza sia giustificata sulla base di talune motivazioni, tra cui le principali sono: (a) la protezione dei dati personali ai sensi del Regolamento (UE) 2018/1725 sulla tutela delle persone fisiche in relazione al trattamento dei dati personali da parte delle istituzioni dell’UE; e (b) la tutela delle CCI, in particolare tenendo conto dello stato di autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale, salva possibilità di deroga laddove sussista un pubblico interesse alla divulgazione^[1].

Ciò premesso, ci sono alcuni documenti caricati nel Database che non sono oggetto di pubblicazione. Tali documenti sono elencati nell’Allegato I alle Guidance e comprendono, ad esempio: la parte del dossier del medicinale sperimentale relativa alla qualità, le richieste di informazioni e le risposte degli sponsor relative agli aspetti di qualità del medicinale, gli accordi finanziari e altro ancora.

Tutti gli altri documenti saranno invece oggetto di pubblicazione e, per questa ragione, occorre prestare particolare attenzione alle informazioni, eventualmente presenti negli stessi, che possono essere considerate CCI e potranno quindi essere stralciate su richiesta dello sponsor.

In questo articolo ci soffermeremo sulle indicazioni fornite dalla bozza di Guidance in relazione alla protezione delle CCI, rinviando a un prossimo contributo il commento sul rapporto tra trasparenza e protezione dei dati personali dei partecipanti alle sperimentazioni.

Come proteggere le CCI nel contesto delle sperimentazioni cliniche

In primo luogo, la Guidance chiarisce che, a seconda del tipo di documento caricato, può occorrere o meno fornire sia una versione “per la pubblicazione” che una “non per la pubblicazione”. Nei casi in cui siano richieste entrambe le versioni, ad esempio per la documentazione GMP con firma della persona qualificata, questi documenti devono essere forniti contemporaneamente. Verrà poi pubblicata soltanto la versione “per la pubblicazione”, che non dovrebbe contenere né dati personali né informazioni che sarebbero considerate CCI al momento della pubblicazione del documento. La versione del documento “non destinata alla pubblicazione” è invece la versione integrale originale contenente tutte le informazioni richieste dallo Stato membro interessato per effettuare la valutazione sulla sperimentazione. Può quindi contenere sia dati personali – se necessario a tale scopo – che CCI.

Con riferimento ai documenti destinati alla pubblicazione, in base alla Guidance, gli sponsor hanno a disposizione due principali strumenti per proteggere le CCI ivi incluse.

Il meccanismo del differimento della pubblicazione

Il primo strumento è la possibilità di chiedere un differimento della pubblicazione di uno o più specifici documenti. Il meccanismo di differimento è stato introdotto per fornire agli sponsor (e agli Stati membri) la possibilità di ritardare la pubblicazione delle informazioni sugli studi clinici con l’obiettivo di proteggere le CCI.

Al momento della presentazione della domanda iniziale, lo sponsor ha la possibilità di scegliere se desidera richiedere o meno il differimento, fornendone eventualmente la motivazione. L’entità del differimento e la conseguente tempistica di pubblicazione dipendono dalla categoria di sperimentazione selezionata. Durante la valutazione di una domanda iniziale, il Reference Member State (RMS) può chiedere allo sponsor di apportare modifiche alle impostazioni di differimento tramite una richiesta di informazioni sulla Parte I.

Le regole di differimento si applicano a un sottoinsieme dei documenti come protocollo, brochure dello sperimentatore, documenti sulla sicurezza ed efficacia del farmaco sperimentale, nonché sintesi dei risultati della sperimentazione (solo per certi studi) e di alcune caratteristiche principali (solo per certi studi). Trascorso il periodo di differimento, verrà pubblicata la versione dei documenti “per la pubblicazione” caricata nel dominio sicuro CTIS.

Indipendentemente dal fatto che chieda un differimento o meno, lo sponsor ha l’obbligo di presentare una versione dei documenti “per la pubblicazione” e una versione “non per la pubblicazione”. In particolare, per i documenti di sperimentazione clinica obbligatori presentati al CTIS, in una domanda iniziale o durante il ciclo di vita della sperimentazione, deve essere fornita una versione “per la pubblicazione” indipendentemente dal fatto che sia richiesto un differimento per la pubblicazione.

Lo stralcio delle CCI dai documenti pubblicati

L’altro essenziale strumento a disposizione degli sponsor è quello della c.d. “redaction” ossia lo stralcio dai documenti destinati alla pubblicazione delle CCI. Ciò richiede che siano preliminarmente identificate nel modo corretto quelle informazioni che possono essere ritenute CCI.

Come identificare le CCI

La bozza di Guidance intende fornire indicazioni operative al fine di un’applicazione uniforme su ciò che può essere, o non può essere, considerato CCI all’interno dei dati e dei documenti sulla sperimentazione clinica caricati sul CTIS sia in sede di domanda che durante il ciclo di vita della sperimentazione.

Innanzitutto, si precisa che, ai fini della Guidance, è ritenuta CCI qualsiasi informazione contenuta nella domanda di sperimentazione clinica, o fornita durante il ciclo di vita della sperimentazione, che non è di pubblico dominio o disponibile al pubblico e la cui divulgazione può pregiudicare il legittimo interesse economico o la posizione concorrenziale degli sponsor della sperimentazione clinica.

Sulla base di tale definizione, per facilitare l’individuazione delle CCI, è suggerita una verifica in tre fasi, da compiere in collaborazione con professionisti esperti e con rilevanti competenze nell’area della ricerca clinica:

• Fase 1: si tratta di escludere la possibilità che quella particolare informazione che si vuole stralciare sia già di pubblico dominio. Nel caso in cui l’informazione sia già di pubblico dominio non potrà infatti costituire CCI e non potrà essere oggetto di stralcio. Per compiere tale verifica si suggerisce agli sponsor di crearsi una propria lista di siti web/luoghi più comuni dove generalmente sono rese disponibili informazioni relative al proprio medicinale (tra cui ad esempio, il proprio sito web, il sito dell’EMA, dei Registri di studi clinici, di altre autorità regolatorie anche fuori dall’Europa, letteratura scientifica ed articoli, ed altro).
• Fase 2: se l’informazione non è di pubblico dominio, si dovrà verificare se l’informazione è innovativa e se la sua divulgazione potrebbe minare gli interessi economici o la posizione concorrenziale del titolare delle informazioni. Non saranno considerate innovative quelle informazioni che, pur non essendo di pubblico dominio, sono una conseguenza logica e di buon senso rispetto a ciò che è contenuto in documenti pubblicamente disponibili. Se ricorre anche questo ulteriore requisito, l’informazione può essere considerata CCI ed essere stralciata dagli atti. Se invece viene stabilito che l’informazione non è innovativa, si può, in via eccezionale, procedere alla Fase 3.
• Fase 3: questa fase si applica solo in circostanze eccezionali, quando, nonostante l’informazione non sia innovativa, lo sponsor ritenga che la sua divulgazione potrebbe ledere gli interessi economici o la posizione concorrenziale del titolare dell’informazione.

Occorre prestare particolare attenzione al fatto che, in generale, non sono considerati CCI: (i) i dati inclusi in un rapporto di studio clinico (CSR) una volta che è stata rilasciata un’autorizzazione all’immissione in commercio o è stata ritirata la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (ciò è del resto coerente con le previsioni della Policy 0070 dell’EMA e la relativa esperienza applicativa)^[2], (ii) le principali caratteristiche di una sperimentazione clinica, (iii) la conclusione sulla Parte I della relazione di valutazione per l’autorizzazione di una sperimentazione clinica, (iv) la decisione sull’autorizzazione di una sperimentazione clinica, la modifica sostanziale di una sperimentazione clinica e i relativi risultati, compresi i motivi di arresto temporaneo e di risoluzione anticipata. In questi tipi di documenti, dunque, le CCI possono essere rimosse dalla versione del documento “per la pubblicazione”.

Non è previsto che venga fatto uno stralcio estensivo di CCI nella versione dei documenti “per la pubblicazione” che sarà resa pubblica – in caso di differimento – solo dopo alcuni mesi/anni dalla fine della sperimentazione nell’UE o al momento della pubblicazione dei risultati della sperimentazione. Nel fare gli stralci nei documenti per i quali è richiesto/concesso un differimento, gli sponsor dovrebbero quindi ragionare su quali elementi saranno considerati CCI al momento della pubblicazione. Si prevede che la maggior parte degli elementi considerati CCI al momento della presentazione della domanda, in base all’andamento dello sviluppo clinico, non saranno più considerati CCI allo scadere del periodo di differimento e quindi non dovranno essere stralciati.

Bilanciare i vari strumenti

Gli strumenti menzionati in precedenza (differimento della pubblicazione dei documenti e stralcio di CCI dai documenti pubblicati) devono essere bilanciati correttamente dagli sponsor per garantire la maggiore protezione possibile delle eventuali CCI incluse nei documenti relativi a una sperimentazione clinica.

Il meccanismo del differimento è stato introdotto proprio per ridurre la necessità di fare ampi stralci di CCI ai documenti sottomessi ritardandone la pubblicazione a quando si stima che solo poche informazioni rimarranno da considerare CCI. Al contrario, gli sponsor non dovrebbero richiedere il differimento nel caso in cui i documenti possano essere pubblicati con un minimo stralcio di CCI. Se viene concesso un differimento, lo sponsor deve considerare prospetticamente quali limitate informazioni potrebbero ancora essere CCI e quindi oscurate al termine del periodo di differimento.

Inoltre, l’individuazione precisa delle CCI già in fase di redazione della documentazione permette di ridurre la necessità di stralci di informazioni, favorendo la trasparenza. Si suggerisce pertanto che gli sponsor si adoperino per identificare precocemente, durante il piano di sviluppo, attraverso la verifica a tre fasi sopra richiamata, quelle informazioni che sono considerate CCI, tenendone traccia man mano che il prodotto si evolve e riducendo al minimo, in modo proattivo, la distribuzione di queste informazioni nella documentazione relativa alla sperimentazione clinica da depositare. L’uso nella documentazione clinica delle CCI dovrebbe essere limitato ai casi in cui tali informazioni siano essenziali, pertinenti e/o specificamente richieste. Seguendo questo approccio, si ridurrebbero gli sforzi richiesti per la preparazione di versioni separate dei documenti ai fini della pubblicazione e si ridurrebbe al minimo la necessità di stralcio.

Dunque, è fondamentale fare un’accurata valutazione di questi strumenti per evitare di cadere in un tentativo di over-protection delle CCI che, laddove non debitamente circoscritto e motivato, rischia di venire respinto con effetti contro-producenti (si pensi anche al rigido meccanismo di controllo sulle CCI previsto dalla Policy 0070 di EMA).

Infatti, sebbene la Guidance si applichi ai documenti pubblicati nel Database degli studi clinici dell’UE, è sicuramente rilevante prendere in considerazione, anche per la prassi applicativa che si è nel frattempo sviluppata, le previsioni della Policy 0070 di EMA con cui vengono gestite le CCI nel contesto delle richieste di accesso ai documenti inclusi nel dossier per l’autorizzazione all’immissione in commercio dei farmaci: entrambi gli strumenti infatti mirano a realizzare il principio della massima trasparenza sulle informazioni relative ai medicinali utilizzati all’interno dell’Unione Europea.

[1]Gli altri motivi sono: c) la tutela delle comunicazioni riservate tra Stati membri in relazione alla predisposizione del rapporto di valutazione; d) la garanzia di un’efficace supervisione dello svolgimento di una sperimentazione clinica da parte degli Stati membri.

[2] Il rapporto annuale sulla pubblicazione di CSR per prodotti approvati a livello centrale nell’ambito delle attività di pubblicazione dei dati clinici dell’EMA (Policy 0070) ha confermato che su 1.308.244 pagine pubblicate, solo 134 contenevano stralci, il che equivale allo 0,01% del totale delle pagine pubblicate.