Sperimentazioni cliniche decentralizzate: l’Ue raccomanda procedure uniformi

Lo scorso 13 dicembre la Commissione europea (CE), i vertici delle agenzie per i medicinali nazionali (HMA) e l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) hanno pubblicato un documento dal titolo Recommendation paper on decentralised elements in clinical trials (“Raccomandazioni”), con l’intento di fornire agli Stati membri ulteriori e più dettagliate indicazioni sull’implementazione di procedure per la conduzione delle attività sperimentali al di fuori dei tradizionali centri di sperimentazione clinica.

Tali Raccomandazioni, sebbene non vincolanti, costituiscono un importante documento di indirizzo. A oggi, infatti, molti Paesi europei non hanno ancora adottato specifiche regole in materia, fatte salve le misure temporanee ed eccezionali introdotte nel periodo della pandemia per consentire la prosecuzione degli studi (si vedano la Guidance on the management of clinical trials during the Covid-19 pandemic e le Linee guida sulla gestione degli studi clinici in Italia in corso di emergenza Covid-19). Proprio in Italia, in assenza di una specifica regolamentazione dei decentralized clinical trials l’effettiva possibilità di ricorrere a strumenti digitali per svolgere a distanza alcune fasi delle sperimentazioni è rimessa alla valutazione caso per caso dei singoli protocolli sperimentali da parte dei comitati etici e dell’autorità regolatoria (si veda l’articolo già pubblicato in questa rubrica).

Le Raccomandazioni fanno parte dell’iniziativa Accelerating Clinical Trials in the EU (ACT EU), lanciata a gennaio 2022 in concomitanza con la piena applicabilità del Regolamento (UE) 2014/536 e del Clinical Trial Information System (CTIS), che mette in campo una serie di azioni volte a supportare l’implementazione del nuovo regolamento sulle sperimentazioni e a rafforzare l’ecosistema europeo in termini di modernizzazione e sviluppo delle attività di sperimentazione, con una particolare attenzione alle sperimentazioni cliniche che coinvolgono più Paesi e che utilizzano tecnologie digitali. Il piano di lavoro 2022-2026 dell’iniziativa prevede infatti, nella priority action numero 8, la predisposizione sul finire del 2022 di un documento di indirizzo per i decentralized clinical trials, che puntualmente è stato adottato.

I ruoli e le responsabilità

Le Raccomandazioni si concentrano in particolare sui ruoli e responsabilità degli attori coinvolti, sul processo di acquisizione del consenso informato da remoto, sulla consegna e la somministrazione dei medicinali sperimentali presso il domicilio dell’assistito nonché sulla raccolta e la gestione dei dati. Quando una parte delle attività è condotta al di fuori del centro sperimentale, anche attraverso l’ausilio di fornitori di servizi terzi (quali infermieri a domicilio o fornitori di servizi IT), è di particolare importanza che i ruoli e le responsabilità di tutti gli attori coinvolti siano ben definiti prima dell’inizio della sperimentazione, anche con riferimento alla raccolta e gestione dei dati. Occorre dunque descrivere in maniera chiara le attività svolte da ciascuno di tali soggetti all’interno del protocollo sperimentale, ed eventualmente anche in un documento ad hoc separato.

Serve un accordo scritto tra le parti coinvolte

In particolare, ai sensi delle Raccomandazioni, nel caso di coinvolgimento di fornitori di servizi terzi, i compiti a questi delegati dovrebbero risultare da uno specifico accordo scritto con la parte delegante. Inoltre, quando il fornitore terzo è individuato dallo sponsor e lo sperimentatore non è parte del relativo accordo contrattuale, il contratto tra sperimentatore e sponsor dovrebbe documentare in maniera precisa le attività delegate al terzo. Questo consente allo sperimentatore di accettare o meno l’affidamento di talune attività al fornitore terzo, o di richiedere informazioni aggiuntive sulle sue qualifiche, qualora si tratti di attività che ricadono sotto la sfera di responsabilità dello sperimentatore.

Il consenso informato

Un aspetto particolarmente delicato dei decentralized clinical trials è quello relativo al procedimento di gestione e acquisizione del consenso informato da remoto. Il partecipante infatti deve essere messo nelle condizioni di ricevere informazioni chiare, adeguate e a lui pienamente comprensibili al fine di potere esprimere validamente il proprio consenso alla partecipazione allo studio. Tale finalità potrebbe essere compromessa o comunque non raggiunta pienamente nel caso in cui tale processo sia svolto a distanza.

Per tale ragione, secondo le Raccomandazioni, il colloquio fra lo sperimentatore (o un suo delegato) e i potenziali partecipanti dovrebbe di norma tenersi di persona, salvo che l’opportunità di condurre tale fase a distanza sia giustificata all’interno del protocollo e ne sia descritta compiutamente la relativa procedura. In Italia, ove ad oggi manca una disciplina specifica per la gestione della procedura di raccolta del consenso a distanza, le linee di indirizzo del Centro Nazionale di Coordinamento dei Comitati Etici prevedono che il consenso sia ordinariamente raccolto in presenza del partecipante mediante firma di un modulo cartaceo, e che l’utilizzo di procedure decentrate possa essere autorizzato in particolari situazioni e valutato caso per caso.

Il rischio aumenta la necessità dell’incontro fisico

Naturalmente quanto più vulnerabile è la popolazione dello studio, e quanto più elevati sono i profili di rischio connessi ai medicinali sperimentali e allo studio, tanto più sarà ritenuto necessario un incontro fisico fra partecipanti e sperimentatore ai fini dell’acquisizione del consenso informato. In ogni caso, ai sensi delle Raccomandazioni, è altamente raccomandato che l’eventuale colloquio a distanza avvenga in tempo reale in modalità audio-video, di modo che l’interazione sia efficace e il partecipante possa porre domande e richiedere chiarimenti ove necessario. Inoltre, si dovrebbe sempre garantire la possibilità di un incontro fisico tra le parti qualora lo sperimentatore e/o i partecipanti lo richiedano.

Quanto alla sottoscrizione del modulo di consenso informato, oltre alla possibilità di firma e spedizione di un modulo cartaceo, l’utilizzo di strumenti digitali deve naturalmente garantire la tracciabilità del processo di firma e la verifica della sua validità, oltre alla conformità con le normative europee e nazionali di riferimento. Inoltre, sarà necessario predisporre specifiche procedure per gestire la fase di eventuale revoca del consenso in via elettronica.

La consegna e la somministrazione dei medicinali presso il domicilio

Altra fase particolarmente delicata nell’ambito delle sperimentazioni condotte a distanza è quella relativa alla consegna ed alla somministrazione del medicinale presso il domicilio del partecipante, a fronte degli indubbi profili di rischio che possono derivare, ad esempio, dalla sua conservazione al di fuori del centro sperimentale nonché dall’affidare la gestione di tale medicinale a persone diverse dallo sperimentatore e i suoi delegati, in particolare nel caso di somministrazione diretta da parte del paziente.

Per tali ragioni l’effettiva possibilità di svolgere a distanza tale fase della sperimentazione dovrebbe essere valutata attentamente soppesando tutti gli elementi rilevanti (quali l’idoneità del domicilio, la popolazione dello studio, la tipologia di medicinale e l’affidabilità della logistica), purché consentita dalle norme nazionali del Paese di riferimento. In Italia, ad esempio, il Decreto del Ministero della Salute del 21 dicembre 2007 ad oggi non contempla la possibilità di fornire i medicinali sperimentali direttamente al domicilio dei pazienti (possibilità riconosciuta durante il periodo pandemico dalle linee guida di Aifa), in quanto deve essere la farmacia ospedaliera a consegnarli allo sperimentatore. Tuttavia, si potrebbero immaginare meccanismi di delivery ai pazienti in relazione a specifiche esigenze cliniche.

In tal caso, è raccomandato che il soggetto affidatario delle attività di consegna sia un soggetto autorizzato alla distribuzione o dispensazione di medicinali nel Paese di riferimento, che abbia stipulato uno specifico accordo scritto con il delegante. Il medicinale dovrebbe essere consegnato solamente al partecipante alla sperimentazione (o al rappresentante autorizzato) o all’operatore sanitario eventualmente presente al domicilio, e dovrebbero essere adottato procedure che consentano di verificare che la consegna del medicinale sia stata fatta nelle mani del legittimo destinatario. Riguardo invece la conservazione e la somministrazione del medicinale presso il domicilio, oltre a fornire al paziente istruzioni chiare e specifiche a riguardo (in particolare nel caso di medicinali autosomministrati), è raccomandato che lo sperimentatore debba verificare, a intervalli regolari, che il medicinale sia assunto in modo appropriato e secondo le relative indicazioni.

La raccolta e la gestione dei dati e le procedure di monitoraggio

La conduzione a distanza delle attività sperimentali, come detto, comporta il coinvolgimento di soggetti diversi e ulteriori rispetto allo sperimentatore e al suo staff nella raccolta e gestione dei dati, quali infermieri privati o i terzi incaricati della logistica. Inoltre, lo stesso partecipante potrebbe essere chiamato a fornire direttamente i dati sperimentali per il tramite di dispositivi digitali indossabili (wearable device).

Ciò comporta la necessità di adottare misure specifiche e adeguate al fine di garantire l’attendibilità dei dati e la loro verificabilità nonché il rispetto della privacy del partecipante. In particolare, tutte le parti coinvolte nello studio dovrebbero essere adeguatamente istruite ed avere una visione d’insieme riguardo il flusso dei dati raccolti. Gli strumenti digitali utilizzati per la raccolta dei dati, oltre ad essere configurati in maniera appropriata ed essere utilizzati conformemente alla legge (si pensi agli strumenti che sono dispositivi medici), dovrebbero inoltre assicurare l’utilizzo di misure quali la crittografia per proteggere il trasferimento dei dati da un dispositivo all’altro, o da un dispositivo ad un server.

Con riferimento invece alle procedure di monitoraggio, quanto più le attività sperimentali sono condotte a distanza, tanto più sarà necessario monitorare con frequenza l’andamento della sperimentazione, ad esempio riguardo il corretto utilizzo dei dispositivi digitali da parte del partecipante o, se previste, la corretta conservazione e gestione domiciliare dei medicinali. Anche le attività di monitoraggio potranno essere svolte, a seconda dei casi, da remoto piuttosto che in presenza (al domicilio o al centro sperimentale).

Prospettive future

Questo documento era molto atteso tra gli operatori del settore, in quanto potenzialmente idoneo a chiarire alcuni dubbi e quindi a incentivare il ricorso ai decentralized clinical trials o quantomeno l’adozione di forme ibride di sperimentazione clinica, che possano meglio andare incontro alle esigenze dei pazienti. Sarà interessante osservare a distanza di alcuni mesi quale sarà il concreto impatto di queste Raccomandazioni e quanto effettivamente aiuteranno a sviluppare una “cultura” della sperimentazione (nei limiti del possibile) da remoto, che sfrutti appieno le potenzialità offerte dalla tecnologia anche in questo settore.