Nuove linee guida Aifa sugli studi osservazionali e sperimentazioni cliniche decentralizzate: strumenti digitali sempre più al centro

Un agosto caldo sul fronte delle attività di ricerca. Aifa ha reso infatti disponibili due nuove linee guida, dedicate rispettivamente agli studi osservazionali e alle sperimentazioni cliniche sui medicinali. Le relative determine sono state pubblicate sulla Gazzetta Ufficiale del 20 agosto scorso. Si tratta, in primo luogo, delle tanto attese linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci, emanate ai sensi dell’articolo 6 del Decreto ministeriale 30 novembre 2021, che vanno ad aggiornare e sostituire le precedenti linee guida rilasciate nel 2008. Inoltre, sono state adottate linee guida in materia di semplificazione regolatoria ed elementi di decentralizzazione per la conduzione di sperimentazioni sui farmaci in conformità al Clinical Trials Regulation.
I documenti affrontano numerosi aspetti procedurali relativi alle attività di ricerca, a partire dall’iter di avvio e registrazione degli studi osservazionali, sino alle regole in tema di rimborso spese e indennità per i partecipanti alle sperimentazioni cliniche. Entrambi i documenti dedicano ampio spazio alla conduzione di attività di ricerca a distanza, al di fuori delle strutture sanitarie, mediante l’ausilio di strumenti digitali, tra cui i dispositivi indossabili (wearable devices), oramai sempre più presenti in tutti gli ambiti del settore della salute.

Vista la loro importanza, abbiamo deciso di dedicare al commento di questi documenti i prossimi due articoli della nostra rubrica, soffermandoci in particolare sui profili che riguardano l’utilizzo degli strumenti digitali nelle attività di ricerca, in coerenza con l’argomento della rubrica stessa, pur nella consapevolezza che tanti altri sono i punti che meriterebbero un approfondimento.

L’impatto atteso

Con notevole ritardo rispetto a quanto previsto dal Decreto ministeriale del 30 novembre 2021, il documento aggiorna le oramai datate linee guida del 2008 e fornisce una panoramica sulla classificazione degli studi non interventistici e delle procedure da seguire ai fini della loro attivazione e conduzione. Le nuove linee guida sono dedicate, al pari delle precedenti, agli studi osservazionali farmacologici. Tuttavia, Aifa si è premurata di specificare, nel loro preambolo, che tali linee guida possano essere prese “quale riferimento” anche nelle attività di valutazione degli studi osservazionali non farmacologici “in considerazione dell’analoga impostazione metodologica applicata”. Si tratta di una precisazione importante, che di fatto legittima una prassi già sviluppata in vigenza delle precedenti linee guida, in assenza di una procedura codificata per gli studi osservazionali che non coinvolgono medicinali.
Il primo pensiero va, ovviamente, ai dispositivi medici, inclusi i software, per cui la raccolta dei cosiddetti real life data appare particolarmente importante e interessante, anche nell’ottica di misurare e valutare nel medio-lungo periodo l’effettiva efficacia e il reale miglioramento derivante per i pazienti dall’impiego di determinate tecnologie digitali, nonché per valutazioni di tipo farmaco-economico. Ebbene, anche gli studi osservazionali su dispositivi (ossia post-certificazione del dispositivo, impiegato sul paziente secondo la normale pratica clinica) avranno come riferimento queste nuove linee guida, nei limiti in cui siano ad essi applicabili (ad esempio l’obbligo di registrazione nel Registro degli studi osservazionali o RSO sussiste unicamente per gli studi farmacologici). Le linee guida precisano inoltre che, per gli aspetti non specificatamente regolati, si intendono applicabili le previsioni relative alle sperimentazioni cliniche, confermando anche in questo caso una prassi già consolidata.

Registri e studi osservazionali: quale è il confine?

In punto di classificazione degli studi osservazionali si precisa che tali studi, a seconda del momento in cui viene fatta la rilevazione dei dati rispetto a quanto si verifica nella realtà, possono essere retrospettivi (lo studio analizza eventi già avvenuti), traversali (rilevazione dei dati ed evento di interesse sono contestuali), prospettici (lo studio osserva gli eventi di interesse nel tempo, man mano che questi si verificano).
A livello legale, la distinzione forse più rilevante è tra studi prospettici/trasversali o retrospettivi, in quanto nei primi i partecipanti allo studio hanno generalmente la possibilità di esprimere il loro consenso alla partecipazione allo studio, mentre gli studi retrospettivi vengono normalmente effettuati su dati e/o campioni biologici già disponibili e dunque si pone il problema della legittimità e dei limiti dell’uso secondario dei dati dei pazienti (o della eventuale necessità di acquisire un ulteriore consenso).
Interessante, inoltre, la precisazione che il “Registro”, in quanto strumento volto alla raccolta sistematica e continua di dati senza un endpoint definito, non è soggetto all’applicazione delle linee guida (in quanto non è considerato uno studio osservazionale). Laddove però siano intrapresi studi che derivano da registri e da raccolte di dati di real life, con impostazione metodologica di studio osservazionale, si ricade nell’applicazione delle linee guida ed è necessaria la valutazione del Comitato etico. È specificato che in questa categoria ricadono anche gli studi basati sull’uso secondario dei dati contenuti in registri di normale pratica clinica e secondo indicazioni autorizzate.

La decentralizzazione delle attività di studio e il ruolo del digitale

Nel contesto degli studi non interventistici, la conduzione delle attività al di fuori delle strutture sanitarie può rivestire un ruolo di particolare rilevanza, data la natura stessa di questa tipologia di studi che mira a raccogliere ed elaborare dati relativi a pazienti già sottoposti ad una determinata strategia terapeutica.
Si pensi ad esempio al caso di studi prospettici che seguano il paziente in cura con un determinato farmaco autorizzato e regolarmente prescritto. Se il farmaco è autosomministrato dal paziente, che dunque non deve recarsi presso strutture sanitarie ai fini dell’assunzione della terapia, la possibilità di monitorare a distanza lo stesso paziente ai fini dello studio, raccogliendo dati e informazioni rilevanti per tramite di dispositivi digitali e trasmettendoli agli operatori coinvolti, rappresenta un indubbio vantaggio sia in termini di maggiore comodità del paziente, sia, evidentemente, in punto di maggiori probabilità di “successo” dello studio. Gli strumenti digitali utilizzati per la raccolta dei dati, oltre ad essere configurati in maniera appropriata e ad assicurare l’utilizzo di misure adeguate (quali la crittografia) per proteggere il trasferimento dei dati, devono naturalmente essere utilizzati conformemente alla legge (si pensi ai numerosi strumenti che sono dispositivi medici).
Le nuove linee guida riconoscono espressamente, per la prima volta, tale modalità di conduzione degli studi osservazionali. Si menziona (par. 5.4) il fatto che “possono essere considerati studi osservazionali” anche gli studi che prevedono la raccolta di dati relativi a terapie farmacologiche tramite piattaforme online, wearables o altri dispositivi, qualora vengano effettuate analisi sulla base di dati che abbiano come obiettivo i farmaci usati dai pazienti. Sebbene anche in precedenza si sarebbe verosimilmente arrivati alla medesima conclusione, è apprezzabile che sia stata messa nero su bianco la possibilità di ricorrere a procedure decentralizzate e di avvalersi di strumenti digitali nell’ambito degli studi osservazionali, considerato che talvolta l’assenza di regole chiare disincentiva il loro impiego.

I siti di svolgimento degli studi

Coerentemente a quanto precede, la sezione (par. 8) dedicata ai siti presso i quali si effettuano gli studi, contempla, accanto alle tradizionali strutture sanitarie pubbliche e private, università e studi di professionisti, anche la possibilità che vengano utilizzati siti differenti come, ad esempio, le farmacie territoriali, altre strutture sanitarie, ovvero che la raccolta di dati avvenga tramite dispositivi digitali in modalità decentrata (dunque a prescindere dal l in cui il paziente si trovi). Tutti i siti diversi da quelli tradizionali, inclusi i casi in cui è prevista una raccolta di dati senza il coinvolgimento diretto di personale medico qualificato (per esempio mediante modalità online) dovranno essere preventivamente valutati dal Comitato etico, in merito alla fattibilità, “con particolare riferimento alla metodologia utilizzata in materia di rispetto delle norme sulla privacy relative all’uso dei dati del paziente”. Inoltre, si specifica che – come è ragionevole attendersi – per tali studi dovrà comunque essere prevista l’acquisizione di un consenso al trattamento dei dati scritto, datato e firmato dal paziente, il cui contenuto sia stato oggetto di verifica di un Comitato etico. Come specificato successivamente, il riferimento al consenso “scritto” ci sembra che possa essere soddisfatto anche attraverso l’ausilio di strumenti digitali.
La valutazione di fattibilità potrebbe coinvolgere la stessa Aifa – ordinariamente destinataria di una sola notifica per il caso di studi osservazionali – nei casi di studi post autorizzazione per la valutazione dell’efficacia della terapia (Post Authorisation Efficacy Study – PAES) o della sua sicurezza (Post Authorisation Safety Study – PASS), che sono attivati su richiesta dell’autorità – Ema o Aifa – e soggetti al suo diretto coordinamento, anche in punto di approvazione delle strutture coinvolte nello studio.

La gestione del consenso

Le linee guida non dedicano spazio al tema delle modalità di raccolta del consenso informato alla partecipazione allo studio, ma si limitano a precisare che si tratta di un documento “semplificato” se comparato a quello per le sperimentazioni cliniche, poiché il trattamento in favore del paziente si basa sulla normale pratica clinica, e che in ogni caso tale documento dovrà individuare nel dettaglio le “procedure diagnostiche e valutative” che vengono in rilievo nello studio. Ben noto è il dibattito sul tema della possibilità di raccogliere il consenso informato a distanza nel contesto di sperimentazioni cliniche su farmaci. A livello sovranazionale esistono linee guida a riguardo, a partire da quelle contenute nel Recommendation paper on decentralised elements in clinical trials adottato da Ema con i vertici delle agenzie nazionali per i medicinali, delle quali abbiamo discusso in un precedente nostro articolo. Anche il nuovo aggiornamento delle Good Clinical Practice, ancora in bozza, prevede espressamente (par. 2.8) la possibilità di raccolta del consenso in formato elettronico, purché sia garantita la chiarezza e piena comprensibilità delle informazioni da veicolare al paziente.
A livello nazionale, le note linee di indirizzo del Centro nazionale di Coordinamento dei Comitati etici, dedicate al contesto sperimentale e aggiornate al maggio 2022, prevedono che il consenso sia ordinariamente raccolto in presenza del partecipante mediante firma di un modulo cartaceo, e che l’utilizzo di procedure decentrate possa essere autorizzato in particolari situazioni e valutato caso per caso.
Tuttavia, dal momento che le nuove linee guida di Aifa prevedono – in caso di studi osservazionali – modalità “semplificate”, non sembra che si possa mettere in dubbio la fattibilità di una raccolta del consenso a distanza. Del resto, le stesse Linee guida prevedono che, tra la documentazione che i proponenti devono allegare per la presentazione degli studi al Comitato etico vi sia la “Descrizione delle modalità di reclutamento e relative modalità di acquisizione del consenso al trattamento dei dati per studi che non prevedano coinvolgimento diretto di uno sperimentatore (ad esempio, gli studi online, survey)”.

Pubblicazione dei dati

Ultimo aspetto da menzionare in questa sede è relativo alla previsione per cui il Promotore è tenuto a trasmettere al RSO un riassunto dei risultati dello studio (anche in caso di risultati negativi) entro 12 mesi dalla sua conclusione, a fini di pubblicazione. Anche in questo caso, naturalmente, dovrà essere prestata la massima attenzione al contenuto dei dati trasmessi ai fini della tutela di ogni diritto di proprietà intellettuale.